e. 가이드 라인의 위험 평가 및 통제

1. 소개

약물 제품의 원소 불순물에 대한 규제 지침은 국제 인간 사용 (ICH)의 제약에 대한 기술 요구 사항 조화를위한 국제 협의회에 의해 공식화되었습니다. 일본에서는 "제약의 원소 불순물에 대한 지침에 대한 참고 사항"(Yakushokushinsahatsu 통지 No. 0930-4, 보건 및 노동 및 복지부 [MHLW], 제약 및 식품 안전국의 평가 및 라이센스 부서에서 나온) 2015 년 9 월 30 일자). 몇 년 전에 발표 된 일본 약전 (JP) XVII (2019 년 6 월 28 일자 MHLW 통지 번호 49)에 대한 두 번째 보충제에는 가이드 라인과 일치하는 일반적인 정보 "의약품의 불순물 제어"가 포함됩니다. 또한 2021 년 6 월에 발표 된 JP XVIII에는 원소 불순물의 통제를위한 일반적인 통지에 대한 추가 조항과 일반적인 시험, 프로세스 및 장치에 대한 수정이 포함되어 있습니다. 업데이트는 아래에 요약되어 있습니다.

제품 위험 평가, 원소 불순물 제어에서 중요한 작업 및 그 절차는 간단히 설명됩니다. 위험 평가에 대한 예제는 다음과 같습니다.

2. JP XVIII의 업데이트

JP XVIII는 일반 통지 34에 따라 원소 순도의 제어를 새로 통합했으며, JP에 상장 된 약물 제품은 JP 일반 시험, 프로세스 및 장치의 원소 불순물에 관한 조항에 따라 적절한 불순물 제어를 요구했다. 약물, 약물 물질 및 첨가제 및 기타 품목은 통지 시행 후 36 개월 이내에 (2024 년 6 월까지) 지침을 기반으로 불순물 제어에 대한 요구 사항을 충족해야합니다.

테스트 조항은 일반 정보의 일반 테스트, 프로세스 및 장치에서 "원소 불순물"섹션 2.66, "요소 불순물"을 병합하여 개발되었습니다. 이 내용은 ICH Q3D "에 나타난 크롬에 대한 허용 가능한 일일 노출의 수정을 반영합니다. 2020 년 6 월 26 일자 MHLW의 안전 및 환경 보건국).

가이드 라인 발표 후 36 개월이 지났다는 점을 고려하면 기존 의약품이 가이드 라인의 범위에 포함 된 것으로 결정되었습니다. 원소 불순물의 평가 및 제어는 점점 더 강조 될 것으로 예상된다.

ICH 원소 불순물 지침 지침은 신약 제조 및 마케팅이 적용될 때 새로운 약물 제품에 적용 할 수있는 반면, JP에 나열된 것 이외의 처방약은 현재 지침 알림의 적용 범위에 따라 유사한 통제를받습니다. "윤리적 약물의 원소 불순물 취급에 대한 참고 사항"(2020 년 12 월 28 일자 1228-7)에 따르면 (2020 년 12 월 28 일자).

3. 위험 평가

원소 불순물 위험 평가 프로세스는 다음 단계에서 수행됩니다.

신분증
원소 불순물의 잠재적 원인과 의약품으로의 길을 식별하십시오.

평가
관찰 또는 예측 된 값 및 허용 된 일일 노출 (PDE) 값의 비교를 통해 약물 제품의 원소 불순물을 평가합니다.

요약
위험 평가 결과는 요약되고 문서화됩니다. 그런 다음 제어 절차가 적절한 지 또는 추가 제어 절차가 필요한지 여부가 고려됩니다.

이 단계는 적절한 제어 절차를 설정하기 위해 반복됩니다.

3.1. 원소 불순물의 원천의 식별

다음은 의약품의 제조 공정에서 고려할 원소 불순물을 통한 오염의 잠재적 원인입니다.

약물 물질 및 부형제 (예 : 촉매)와 같은 약물 생성물 성분의 제조 중에 의도적으로 추가 된 요소의 잔류 불순물
의도적으로 약물 물질, 물 또는 부형제에 추가되지 않고 잠재적으로

제조 장비의 약물 물질 및/또는 약물 제품에 잠재적으로 도입 될 수있는 원소 불순물.

컨테이너 폐쇄 시스템에서 약물 물질 및 약물 생성물에 침출 될 가능성이있는 원소 불순물.

그림 1은 의약품의 제조 공정의 구성 요소를 보여줍니다. 위험 평가에서, 각 구성 요소의 잠재적 공급원으로부터의 원소 불순물의 양은 의약품의 총체적 불순물의 총량에 영향을 줄 수 있음을 고려해야한다.

위험 평가에는 두 가지 일반적인 접근법이 있습니다. "구성 요소 접근법"은 다양한 구성 요소의 원소 불순물에 중점을두고 완제품의 원소 불순물에 중점을 둡니다. 접근 방식에서 고려해야 할 오염 소스 및 기타 요인은 그림 2에 나와 있습니다. 이러한 오염 소스와 관련하여, 공개 된 문서 및 정보 및 각 공급 업체의 정보 및 테스트 결과와 같은 증거 데이터는 고도로 불순물을 식별하기 위해 얻습니다. 영향.

3.2. 원소 불순물 평가 (PDE 값과 최대 허용 농도 사이의 전환)

오염 및 표적 요소의 공급원을 식별 한 후, 약물 생성물의 개별 원소 불순물은 관찰 또는 예측 된 값을 비교하고 사전 설정된 PDE 값을 비교하여 평가됩니다. 이 지침은 PDE 값을 관측 또는 예측 된 값과 비교하기 전에 PDE 값을 최대 허용 농도로 변환하는 4 가지 방법을 설명합니다. 2A 및 2B. 약물 제품 접근법에서 옵션 3은 완제품을 평가하기 위해 전환에 사용됩니다. (평가에 대한 자세한 내용은 가이드 라인의 섹션 7을 참조하십시오.)

3.3. 원소 불순물의 제어

가이드 라인은 제어 임계 값을 PDE 값의 30%로 정의합니다. 원소 불순물의 수준이 제어 임계 값보다 낮은 경우 추가 제어가 필요하지 않습니다. 레벨이 제어 임계 값을 초과 할 가능성이 있지만 PDE 값보다 낮 으면 레벨을 낮추기 위해 조치를 취해야합니다. 대책에는 업스트림 제어, 구성 요소의 재 선출 및 컨테이너 및 클로저 시스템, 사양 설정이 포함됩니다.

불순물 수준이 PDE 값을 초과하면 추가 대책이 필요합니다. 그러나 기술적으로 실현 가능한 대책이없는 경우, 이론적 근거를 설명하여 훈련 방법, 모듈 6에 표시된 것과 같은 특정 조건에서 레벨을 허용 할 수 있습니다.

4. 선별 검사에 의한 1 차 평가

많은 위험 평가 방법을 사용할 수 있습니다. 약물 제품 접근법을 사용하여 평가를 수행 할 때, 첫 번째 단계는 의약품의 원소 불순물에 대한 정량적 데이터를 수집 한 다음,이어서 평가할 표적 요소를 식별합니다. 원소 불순물에 대한 이용 가능한 정량적 데이터가 불충분 한 경우 실제로는 약물에서이를 정량화해야합니다. 목표 요소를 좁히는 효과적인 방법은 스크리닝 분석을 사용하여 ICH Q3D에 나열된 24 개의 목표 요소에 대한 최대 허용 농도 제어 임계 값을 비교하는 것입니다.

허용 된 농도는 옵션 3에서 비경 구 PDE 값을 최대 일일 섭취 (2 mL)로 나누어 계산되었습니다.이 경우, 정량 한계는 허용 된 농도의 10%로 설정되었습니다. 허용 된 농도가 크롬과 같은 다른 요소의 농도보다 특히 높은 요소의 경우, 다른 요소와 마찬가지로 낮은 농도에서 측정에서 정량의 한계를 평가함으로써 원소 불순물과의 오염을 확인할 수 있습니다.

또한, 허용 된 농도는 예에 표시된 바와 같이, 다른 표적 요소마다 다릅니다. 따라서, 희석 작업을 건너 뛰고 높은 정확도를 보장하기 위해 ICH Q3D 요구 사항에 농도가 사전 조정되는 상업적으로 이용 가능한 혼합 표준 솔루션을 사용하여 표준 솔루션을 준비하는 것이 더 쉬워 질 것입니다.

이 경우, PB 및 SB는 각각의 제어 임계 값보다 높은 수준에서 검출되었다; 따라서, 오염원의 소스 식별, 상류 제어 및 필요한 경우이 제품에 대한 사양 설정을 포함하여 추가 제어가 필요한 것으로 보인다.

비경 구 제품의 경우, 의약품의 원소 불순물뿐만 아니라 약물 제품의 유적 수명 동안 패키지 재료 성분이 침출 될 위험에 대한 우려가 있습니다. 컨테이너 및 폐쇄 시스템으로부터의 오염 위험은 심각한 조건 하에서 안정성 테스트 및 테스트의 테스트 데이터 또는 구성 요소 제조업체에서 수집 한 정보를 기반으로 별도로 평가해야합니다.

5. 결론

위험 평가의 내용을 설명하기위한 스크리닝 평가는 비경 구 제품으로 예제로 설명되었습니다. 투여 경로, 구성 요소 및 기타 요인에 따라 원소 불순물의 위험 평가를위한 다양한 케이스가 있으며, 다른 상황에 따라 행동이 필요합니다. 제조업체는 지침뿐만 아니라 일본 이외의 지역에서 사용되는 부형제에 대한 세부 사항 및 문헌 데이터를 보여주는 교육 모듈과 같은 다른 다양한 정보 소스를 참조하는 것이 좋습니다. 섹션 2에 설명 된 바와 같이, JP 약물 제품 및 비 JP 약물 제품은 가이드 라인 알림 및 새로운 약전지의 조항에 기초하여 원소 불순물의 제어 요구 사항을 충족해야한다는 점에 유의해야한다. JP XVIII의 공식 발표 시행.